До зачисления в отряд космонавтов ЦПК имени Ю.А. Гагарина Сергей Рыжиков был летчиком, освоил несколько типов самолетов, среди которых Л-39, МиГ-29. 11 октября 2006 года для прохождения общекосмической подготовки Сергей Николаевич был зачислен в отряд космонавтов. Успешно сдав экзамены, он получил квалификацию «космонавт-испытатель» и продолжил подготовку в ЦПК.
В марте 2016 года Сергей Рыжиков приступил к подготовке к космическому полёту в составе основного экипажа МКС-49/50 в качестве командира ТПК «Союз МС-02» и бортинженера МКС-49/50. Старт космического корабля «Союз МС-02» с экипажем в составе командира Сергея Рыжикова, бортинженера Андрея Борисенко и бортинженера-2 Шейна Кимброу состоялся 19 октября 2016 года с космодрома Байконур.
В ходе полёта были реализованы десятки экспериментов из разных областей науки по российской научной программе, проведена работа с российскими и иностранными грузовыми кораблями, выполнены бортовые фото- и видеосъёмки. 10 апреля 2017 года экипаж благополучно вернулся на Землю. Продолжительность полета составила 173 суток 3 часа 16 минут. 13 ноября 2018 года за мужество и героизм, проявленные при осуществлении космического полёта, Сергею Рыжикову было присвоено звание Героя России с вручением медали «Золотая Звезда».
С июня 2018 года по июль 2019 года прошел подготовку в составе дублирующего экипажа МКС-60/61 в качестве командира ТПК «Союз МС» и бортинженера МКС вместе с Томасом Маршберном и Соичи Ногучи. Затем Сергей Рыжиков проходил подготовку в составе дублирующего экипажа МКС-61/62/ЭП-19 в качестве командира ТПК «Союз МС» и бортинженера МКС. После чего дублировал экипаж МКС-64 в качестве командира ТПК «Союз МС» и бортинженера МКС.
В связи с изменением составов экипажей МКС-63 с февраля по апрель 2020 года готовился в составе дублирующего экипажа МКС-63 в качестве командира ТПК «Союз МС-16» и бортинженера МКС-63. С апреля 2020 года активно готовился к своему второму космическому полету.
14 октября 2020 года в 08:45 мск вместе с космонавтом Роскосмоса Сергеем Кудь-Сверчковым и астронавтом НАСА Кэтлин Рубинс стартовал с космодрома Байконур в качестве командира экипажа ТПК «Союз МС-17». 18 ноября 2020 года выполнил выход в открытый космос вместе с Сергеем Кудь-Сверчковым продолжительностью 6 часов 47 минут. 17 апреля 2021 года в 07:54 мск спускаемый аппарат ТПК «Союз МС-17» совершил посадку в степях Казахстана. Продолжительность полета составила 185 суток.
Руководство и сотрудники Госкорпорации «Роскосмос», Центра подготовки космонавтов, коллеги по космической отрасли поздравляют Сергея Николаевича Рыжикова с днем рождения! В этот особенный день желаем космического здоровья, благополучия, дальнейших успехов в профессиональной деятельности!