Российские биологи вместе с американскими коллегами обнаружили, что без “хвоста” нуклеотидной матрицы белка Orb2 не могут иметь потомство 75% самцов плодовых мушек дрозофил. Все дело в том, что с помощью этого участка белок находит свое место в созревающих сперматозоидах — если ему это не удастся, то половые клетки не будут иметь жгутика, а потому не смогут достичь яйцеклетки самки. Механизмы образования сперматозоидов похожи у людей и мушек, а потому открытие поможет пролить свет на один из факторов мужского бесплодия и найти путь его лечения. Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в журнале Development.
Молекулы мРНК служат матрицей для синтеза белков. Однако они часто несут и так называемые нетранслируемые участки, то есть те, что не определяют аминокислотный состав белка. Эти фрагменты вовсе не бесполезны: например, они могут быть “аэродромом” для посадки регуляторных белков.
Интересно, что некоторые белки — сами себе регуляторы. В частности, таковы представители семейства СРЕВ, контролирующие самые разнообразные процессы, среди которых образование половых клеток и развитие зародыша. Они садятся на концевой участок своей же мРНК и вместе с ней мигрируют в область клетки, где они и должны работать. Но что случится, если такой участок удалить? Этим вопросом задались исследователи из Института биологии гена РАН (Москва), Национального научного центра морской биологии имени А. В. Жирмунского (Владивосток), Первого Московского государственного медицинского университета имени И. М. Сеченова, Национального исследовательского центра “Курчатовский институт” (Москва) и Принстонского университета (США).
Авторы применили методику CRISPR/Cas9, чтобы удалить один из концевых участков мРНК гена orb2 плодовых мушек дрозофил. Он кодирует белок, выполняющий в основном “мужские” функции, например, отвечает за нормальное формирование сперматозоидов. Процедура привела к тому, что три четверти самцов дрозофил стали бесплодны. Все дело в том, что без “хвоста” у мРНК не было посадочного место для Orb2. В результате получилось что-то вроде письма без марки, то есть нуклеиновая кислота потерялась в развивающейся половой клетке. Исследование семенников бесплодных мух показало, что местонахождение белка Orb2 отличалось от нормального, а у клеток-предшественников сперматозоидов не формировался жгутик. Здоровые зрелые клетки просто не образовывались и не могли оплодотворить яйцеклетку самки.
“Семейство белков СРЕВ очень консервативно — они схожим образом контролируют созревание половых клеток у разных организмов. Например, у человека нарушение гена СРЕВ1 вызывает синдром истощения яичников, ведущий к бесплодию. Наши данные показали ключевую роль саморегуляции orb2 в процессе сперматогенеза у дрозофил. Полученные выводы помогут в изучении роли белков CPEB в этом процессе и у человека, что, несомненно, имеет важное медицинское значение”, — рассказывает Рудольф Гильмутдинов, младший научный сотрудник Института биологии гена РАН.
Рисунок 1. Нарушение локализации белка Orb2 и его мРНК в месте формирования жгутика сперматиды. Источник: Gilmutdinov et al. / Development, 2021.